Las reacciones adversas a medicamentos son la quinta causa principal de muerte entre todas las enfermedades, y representan el 5% al 10% de las hospitalizaciones en todo el mundo. Siguen siendo un desafío en el cuidado moderno de la salud, particularmente con comorbilidades y terapéutica cada vez más complejas.
Por definición, las reacciones adversas a los medicamentos son eventos dañinos no intencionados atribuidos al uso de medicamentos en la práctica clínica. Se asocian con hospitalizaciones prolongadas, aumento de las tasas de readmisión y costos de atención y muerte. El 30% al 45% involucran la piel. Los factores de riesgo incluyen el sexo femenino, la mayor edad, el mayor número de medicamentos, el inmunocompromiso y los trastornos autoinmunitarios.
La identificación del tipo de erupción debido a medicamentos es muy problemática. Los médicos están familiarizados con las características clínicas de las 2 reacciones cutáneas inducidas por fármacos más comunes, las erupciones morbiliformes y la urticaria:
• La erupción morbiliforme por fármaco, también denominada exantemática o erupción maculopapular, es la más común, y se presenta clásicamente con una erupción maculopapular eritematosa, 1-2 semanas después de la exposición al fármaco.
• La erupción urticaria, la segunda más común, se presenta como placas anulares, pruriginosas, migratorias, por lo general dentro de las horas de la exposición inicial al fármaco.
Las tasas de reacción cutánea son más elevadas con las penicilinas, sulfonamidas, anticonvulsivos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Estos últimos y los salicilatos son los que se asocian más con la urticaria que con el exantema morbiliforme medicamentoso. Las erupciones por fármacos graves son menos comunes pero pueden poner en peligro la vida. Se pueden reconocer tempranamente lo que permite suspender de inmediato al fármaco sospechoso.
| Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SSJ/NET) |
El SSJ y la NET son enfermedades que se superponen, caracterizadas por reacciones mucocutáneas con necrosis epidérmica y desprendimiento de la piel afectada. Las condiciones se clasifican en 3 categorías según su gravedad, basadas en el porcentaje de superficie corporal involucrada:
• SSJ: el área de la lesión es <10%
• Superposición SSJ/NET: el área de la lesión es del 10% al 30%
• NET: el área de la lesión es >30%.
La incidencia global estimada de SSJ/NET en Europa y EE. UU alcanza a 6 casos por millones de años-persona. Las tasas son más elevadas en los adultos, las mujeres y las personas de etnia asiática o negra.
Los fármacos desencadenantes más comunes son el alopurinol, los antibióticos (particularmente sulfonamidas), antiepilépticos y AINE.
Los inhibidores del punto de control inmunitario, que se prescriben cada vez más para la malignidad, se asocian con erupciones cutáneas por fármacos graves, incluyendo SSJ/NET.
> Los síntomas se inician después de 1-3 semanas
El inicio de la erupción suele ser de 1 a 3 semanas después de la introducción del fármaco. Por lo general, las lesiones aparecen primero en la cara y el tórax para luego extenderse simétricamente. Se inician como máculas y lesiones en diana con eritema y centros necróticos oscuros que se convierten en vesículas, erosiones o ulceraciones, con desprendimiento epidérmico. Suelen tener un signo de Nikolsky positivo, es decir, la presión de tracción provoca cizallamiento y erosión epidérmicos.
> Manifestaciones sistémicas
Las manifestaciones sistémicas son comunes e incluyen síntomas gripales, fiebre, linfadenopatías y afectación de las mucosas (conjuntival, orofaríngea, esofágica y genital). Esta afectación se produce hasta en el 90% de los pacientes. Son comunes las úlceras orales, la arenilla en los ojos, la odinofagia y la disuria.
Los elementos clínicamente más significativos de la afectación de las mucosas son las secuelas de la ulceración de la mucosa, que resultan en cicatrización y estenosis, lo que afecta a varios sistemas de órganosꟷcórnea, uretra, esófago y tracto pulmonar.
Las complicaciones graves de SSJ/NET son la insuficiencia respiratoria, el shock, la depleción del volumen funcional y las infecciones. La tasa de mortalidad promedio es del 1% al 5% en el SSJ y del 25% al 35% en la NET.
> Diagnóstico
El diagnóstico de SSJ/NET se basa en el antecedente de exposición al fármaco junto con la evidencia clínica de las lesiones mucocutáneas clásicas. El estándar de oro para el diagnóstico es la biopsia de piel con histopatología de rutina y estudios de inmunofluorescencia directa.
Si el diagnóstico es incierto, la biopsia puede ser útil, incluso en etapas tempranas, pero es más definitiva en etapas posteriores, cuando ya existen las manifestaciones distintivas de la necrosis de espesor total y desprendimiento subepidérmico. En esta etapa, la biopsia posterior ayuda a excluir los diagnósticos que imitan a SSJ/NET, como el síndrome estafilocócico de la piel escamosa y otras erupciones generalizadas con ampollas, como la eritrodermia exfoliativa, el penfigoide bulloso, el pénfigo vulgaris y la dermatosis por inmunoglobulina A lineal.
> Son importantes las medidas de sostén y las derivaciones rápidas.
El primer y más importante paso en el manejo de un paciente con SSJ/NET es la identificación y suspensión inmediatas de los fármacos sospechosos.
La suspensión inmediata del agente causal antes del desarrollo de las erosiones y ampollas significa reducir el riesgo de muerte. La herramienta SCORTEN (Severity-of-Illness for Toxic Epidermal Necrolysis) incluye indicadores pronósticos como la frecuencia cardíaca, la edad y la función renal, y se puede usar para determinar el riesgo de muerte de un paciente con SSJ/NET.
El pilar del tratamiento son las medidas de sostén: líquidos intravenosos, reemplazo de electrolitos, apoyo nutricional, control del dolor y prevención de las infecciones. Los cultivos periódicos de piel y los hemocultivos pueden ayudar a detectar y tratar la sobreinfección. Está indicada la derivación inmediata a unidades de quemados y especialistas (por ej., oftalmología, urología) en función de la afectación de órganos.
El tratamiento con corticoides es controvertido, pero la terapia con inmunoglobulina intravenosa sola o combinada con corticosteroides ha mostrado diversos grados de éxito. Otras opciones son la plasmaféresis, los agentes inmunosupresores (ciclosporina, ciclofosfamida, talidomida) o varias combinaciones de estas opciones, y cualquiera de los tratamientos anteriores. Deben evitarse los antibióticos sistémicos profilácticos a menos que algún estudio de infección plantee preocupación por la sobreinfección bacteriana.
| Reacción por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés) |
DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una reacción multiorgánica de inicio tardío, que suele ocurrir 2 a 6 semanas después del inicio de la medicación, aunque la erupción se puede ver antes con algunos medicamentos como los antibióticos.
La incidencia es de 1 en 1.000 a 10.000 exposiciones a fármacos, siendo responsable de casi el 18% de las reacciones adversas a medicamentos que afectan la piel, en pacientes hospitalizados. Los medicamentos ofensivos más común incluyen los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, fenobarbital), alopurinol, sulfonamidas (sulfasalazina, dapsona, trimetoprima-sulfametoxazol), minociclina, vancomicina y antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida).
| Puntaje de gravedad de la necrólisis epidérmica tóxica (SCORTEN) |
| Parámetros SCORTEN | Puntaje |
| Edad ≥40 años | 1 |
| Malignidad | 1 |
| Frecuencia cardíaca >120/min | 1 |
| Fracción inicial de desprendimiento >10% dérmico | 1 |
| Uremia >65 mg/dl | 1 |
| Glucemia >252 mg/dl | 1 |
| Bicarbonato ≥20 mEq/l | 1 |
| Puntaje total | % predictivo del riesgo de mortalidad |
0-1
2
3
4
>5 | 3.2
12.1
35.8
58.3
90 |
> Fiebre, exantema, edema facial, eosinofilia
A menudo, DRESS comienza con fiebre y erupción cutánea grave, pruriginosa, inespecífica, que afecta a >50% de la superficie corporal. Los pacientes suelen desarrollar edema facial central con preservación periorbitaria. La erupción suele ser maculopapular, pero las lesiones son polimorfas y pueden presentarse como placas, ampollas, lesiones en diana, urticaria, exfoliación, eccema o, en raras ocasiones, erupciones liquenoides).
Además de la erupción y la fiebre, otras manifestaciones pueden incluir linfadenopatías, anomalías hematológicas y afectación de los órganos internos (comúnmente hígado, riñón, pulmones y corazón). Hasta el 95% de los pacientes con DRESS tienen eosinofilia. A lo largo de una prolongada evolución clínica se puede observar la reactivación secuencial de varios herpesvirus humanos (particularmente del tipo 6 y 7) y con menor frecuencia, infecciones por el virus de Epstein-Barr y el Citomegalovirus.
El curso puede aumentar y disminuir con múltiples brotes. La tasa de mortalidad promedio es del 4% al 10% debido a insuficiencia multiorgánica (más comúnmente necrosis hepática), con complicaciones a largo plazo que incluyen dermatitis exfoliativa, miocarditis eosinofílica necrosante aguda y secuelas autoinmunes como enfermedad tiroidea, vitíligo, alopecia areata, lupus eritematoso, anemia hemolítica autoinmune y diabetes mellitus tipo 1 fulminante.
> RegiSCAR: Recurso de criterios diagnósticos
La presentación clínica de exantema y eosinofilia con la participación de órganos internos debe despertar la sospecha de DRESS e iniciar los estudios correspondientes. Los criterios RegiSCAR (Registro de Reacciones Adversas Cutáneas Severas) son los diagnósticos más detallados y utilizados con más frecuencia. Se deben obtener análisis de sangre de seguimiento según el órgano que se sospecha afectado.
La histopatología de DRESS no es específica e incluye espongiosis, vacuolización basal, queratinocitos necróticos, infiltrados dermoepidérmicos, edema dérmico e infiltrados perivasculares de linfocitos con o sin eosinófilos.
La identificación del agente causal puede ser un desafío debido a la presentación tardía después de la exposición al fármaco. El método in vitro más confiable para confirmar el fármaco causa es la prueba de transformación de linfocitos, que es particularmente útil para confirmar cuando se trata de terapias anticonvulsivantes y antituberculosas. Esta prueba evalúa la activación de las células T específicas de fármacos con un 73% de sensibilidad y 82% de especificidad, pero debe realizase de 2 a 6 meses después de la fase aguda. Las pruebas cutáneas in vivo, en particular las que usan parche y las intradérmicas tardías también pueden ser útiles para identificar el fármaco causal.
> Manejo multidisciplinario
El manejo de DRESS requiere un enfoque multidisciplinario basado en cuáles son los órganos afectados y la gravedad. Si el paciente tiene una enfermedad leve, con un nivel moderadamente elevado de transaminasa (<3 veces el límite superior normal), el tratamiento es sintomático, con corticoides tópicos.
El tratamiento de elección para la enfermedad grave son los corticosteroides sistémicos en dosis moderadas a altas.
Para los pacientes que no responden a los corticosteroides se puede usar inmunoglobulina intravenosa y los inhibidores de la cinasa Janus, que han mostrado cierto éxito. Otras alternativas son los agentes inmunosupresores (ciclofosfamida, ciclosporina, interferones, micofenolato mofetil, rituximab), antivirales y plasmaféresis. Los antibióticos y antipiréticos deben evitarse a menos que haya evidencia definida de infección.
| Pustulosis exantemática generalizada aguda |
Es una reacción pustulosa cutánea rápida grave que generalmente ocurre dentro de las 48 horas posteriores a la exposición al fármaco. Su incidencia es de 1 a 5 casos por millón de personas-año, y los fármacos causantes comunes son los antibióticos, antimicóticos, hidroxicloroquina y diltiazem.
> Presentación abrupta
Su presentación es abrupta, con cientos de pústulas del tamaño de la cabeza de un alfiler, sobre una base difusa de eritema y edema. Suele comenzar en pliegues con intertrigo. en la cara o en ambos, para luego extenderse al tronco y las extremidades. Las lesiones pueden causar ardor y prurito. La afectación de las mucosas es rara.
La erupción se asocia con fiebre, leucocitosis (con predominio de neutrofilia), proteína C reactiva elevada y, en el 20% de los pacientes, afectación multiorgánica. Las pústulas se resuelven espontáneamente en pocas semanas seguido por la descamación puntiforme postpustulosa en forma anular. La tasa general de mortalidad es <5%, principalmente por complicaciones como la sobreinfección de la piel, la disfunción multiorgánica y la coagulación intravascular diseminada.
> La dermatoscopia mejora el diagnóstico precoz
Para definir los criterios clínicos y diagnósticos se puede utilizar el puntaje de diagnóstico EuroSCAR (European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions). A menudo, las pústulas son difíciles de visualizar, pero la dermatoscopia con lupa y luz polarizada puede mejorar el diagnóstico precoz, con detección de pústulas en una etapa temprana. La biopsia de piel suele revelar pústulas intracorneanas y subcorneanas, y pústulas intraepidérmicas con edema e infiltrados con neutrófilos y eosinófilos en la dermis papilar.
En ocasiones se incluyen alteraciones epidérmicas como espongiosis con queratinocitos necrótica. Cuando la causa de la esta patología no está clara, una opción puede ser la prueba de parche después de la resolución de los síntomas. Durante la fase pustulosa, se recomienda la prevención de infecciones con apósitos húmedos y soluciones antisépticas. En casos prolongados, los corticoides tópicos pueden ayudar a aliviar los síntomas y disminuir la duración de la hospitalización. En ausencia de sobreinfección se deben evitar los antibióticos.
| Vasculitis inducida por fármacos |
Típicamente, se trata de una vasculitis de vasos pequeños relacionada con una reacción de los capilares y vénulas de la dermis mediada por un complejo inmune.
En general, esta vasculitis se limita a la piel. También hay artralgias, pero rara vez se presenta como una afectación multiorgánica grave que puede simular a la vasculitis sistémica.
Comúnmente, la vasculitis inducida por fármacos se presenta de 1 a 3 semanas después del inicio del fármaco y suele ser autolimitada. Los fármacos causales más comunes son: antibióticos, sulfonamidas, diuréticos, alopurinol, AINE, amiodarona, bloqueantes ß, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y metformina. La presentación habitual es petequias y púrpura palpables que no se blanquean.
La erupción es comúnmente bilateral y se distribuye en áreas, dependiendo de la zona corporal. A veces se convierten en vesículas hemorrágicas, ampollas, pústulas, nódulos, úlceras costrosas o livedo reticularis. La koebnerización, que es la aparición de lesiones en áreas de trauma, es poco común, pero se ha descrito la koebnerización inversa, con la desaparición de las lesiones mediante el vendaje compresivo tras la biopsia de piel.
Aproximadamente el 30% de los pacientes presentan afectación extracutánea, como las articulaciones, riñón, gastrointestinal, pulmones o síntomas neurológicos. La tasa de mortalidad, alrededor del 2%, suele estar relacionada con el compromiso sistémico.
| Registro de criterios diagnósticos para DRESS |
| Criterioswa | Puntaje |
| NO | SI | Indeterminado |
1) Erupción cutánea aguda
a) Más del 50% de la superficie corporal afectada
b) Erupción característica de DRESS
c) Biopsia que sugiere DRESS | 0 -1 -1 | +1 +1 0 | 0 0 0 |
| 2) Fiebre >38.5ºC | -1 | 0 | -1 |
| 3) Linfadenopatía (> 1 sitio; > 1 cm) | 0 | ´+1 | 0 |
| 4) Compromiso de órganos internos | 0 | +1 | 0 |
5) Eosinofilia
a) Eosinófilos 700–1499, o 10%–19,9%
si leucocitos <4 x 109 l+1
b) Eosinófilos > 1.500 o >20%
si leucocitos <4 x109 Ll |
| +1 +2 | |
| 6) LInfocitosis atípica | 0 | +1 | 0 |
| 7) Trombocitopenia | | | |
| Parámetros adicionales | | |
| Resolución >15 días | 0 | 0 | -1 |
| Exclusión de: anticuerpos antinucleares, hemocultivo, serología para hepatitis A, B y C, Clamidia o Micoplasma | | +1 | |
a: Requiere ≥3 criterios
b: Probabilidad de diagnóstico basada en un puntaje total: <2 = no; puntaje 2–3 = posible; puntaje 4-5 = probable; puntaje >5 = definido.
c: Máximo de 2 puntos |
> Considerar causas alternativas
El diagnóstico de vasculitis inducida por fármacos debe basarse en la presentación clínica considerando otras causas de vasculitis sistémica.
Una investigación razonable incluye pruebas de laboratorio básicas, serologías infecciosas (hepatitis B y C, VIH), electroforesis de proteínas séricas, estudios de inmunofluorescencia directa con inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM), anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, niveles de complemento sérico, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y crioglobulinas. El diagnóstico definitivo se puede confirmar mediante la biopsia de piel que típicamente muestra cualquiera de las siguientes características:
• Infiltración neutrofílica dentro y alrededor de la pared del vaso, con signos de " polvo claro" o leucocitoclasia (desintegración en fragmentos de los núcleos de los neutrófilos)
• Necrosis fibrinoide o depósito de fibrina dentro y alrededor de la pared del vaso
• Signos de daño en la pared del vaso y alrededor de tejidos como las células endoteliales dañadas o, extravasación de las células rojas de la sangre.
Cuando se sospecha una vasculitis inducida por fármacos se debe suspender inmediatamente el agente causal. En la mayoría de los casos, la afección es autolimitada y responde a las medidas de sostén y al alivio sintomático (reposo, elevación de la extremidad si está afectada y uso de medias de compresión. Los corticosteroides suelen obtener una respuesta rápida. Otras opciones son: colchicina, dapsona, hidroxicloroquina y AINE. En pacientes con vasculitis sistémica subyacente se pueden considerar fármacos inmunosupresores (azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo), biológicos o la plasmaféresis.
| Abordaje general: identificar, confirmar, aplicar medidas de sostén |
Las pistas más importantes para identificar y diferenciar las erupciones por fármacos mortales se encuentran en la historia, el momento de la exposición y el examen físico a la cabecera del paciente. Mientras hay superposición, las erupciones graves por medicamentos tienen características distintivas. En general, cuando se sospecha una erupción medicamentosa grave, está indicada la identificación y suspensión inmediata del fármaco sospechoso.
Para ayudar y apoyar al diagnóstico, especialmente en casos dudosos, a menudo, el diagnóstico definitivo se confirma mediante una biopsia de la piel. Debido a la posibilidad de complicaciones potencialmente fatales y secuelas, el manejo comienza de inmediato con las medidas de sostén: aporte líquido intravenoso de mantenimiento, suplementos nutricionales y consultas con unidades de quemados u otros especialistas, para minimizar las secuelas a largo plazo como la afectación ocular, renal, pulmonar, hepática o genitourinaria. El manejo médico específico es complicado y variado, dependiendo del paciente y de la erupción específica.
| La prevención es un desafío |
La prevención de las erupciones medicamentosas graves es un desafío pero es de gran ayuda contar con una historia completa de los eventos adversos en el pasado y reacciones a los medicamentos graves, ya que reduce el riesgo futuro de daño. En la prevención de las reacciones adversas a los medicamentos graves, pueden ser de mucha utilidad las pruebas del antígeno leucocitario humano, como se muestra en los siguientes ejemplos:
El alelo HLA-B*5801 se asocia con un riesgo marcadamente elevado de síndrome de hipersensibilidad al alopurinol. La prevalencia de este alelo es más elevada entre las personas de ascendencia china Han, coreana y tailandesa (7,4%) y afroamericanos (3,8%). Antes de comenzar la administración de alopurinol en estas poblaciones de mayor riesgo, el American College of Rheumatologyrecomienda condicionalmente hacer pruebas para el alelo HLA-B*5801. Este alelo se ve casi exclusivamente en pacientes con ascendencia asiática, quienes tienen mayor riesgo de SSJ y DRESS cuando son tratados con agentes antiepilépticos.
La FDA (Administración de Drogas y Alimentos) de EE. UU. recomienda evaluar a estas poblaciones en riesgo, antes de comenzar con la carbamazepina, la oxcarbazepina y, posiblemente, la fenitoína. Es probable que futuros estudios identifiquen otras pruebas genéticas que podrían limitar la provocación de reacciones adversas cutáneas graves por medicamentos.
